O Projeto Manuelzão foi criado em janeiro de 1997 por iniciativa de professores da Faculdade de Medicina da UFMG. O surgimento do Manuelzão está ligado às atividades do Internato em Saúde Coletiva (“Internato Rural”), disciplina obrigatória da grade curricular do curso de Medicina em que os estudantes passam três meses em municípios do interior de Minas Gerais desenvolvendo atividades de medicina preventiva e social. O histórico das experiências desses professores e estudantes revelou que não bastava, período a período, medicar a população. Mais que isso, era preciso combater as causas das doenças. A partir da percepção de que a saúde não deve ser apenas uma questão médica, foi esboçado o horizonte de trabalho do Projeto Manuelzão: lutar por melhorias nas condições ambientais para promover qualidade de vida, rompendo com a prática predominantemente assistencialista.
A bacia hidrográfica do rio das Velhas foi escolhida como foco de atuação. Essa foi uma forma de superar a percepção municipalista das questões ambientais. A bacia permite uma análise sistêmica e integrada dos problemas e das necessidades de intervenções. Para que essa metodologia de trabalho fosse desenvolvida, foi necessário construir parcerias com os municípios compreendidos na bacia e com o governo do estado, dentre outros. A parceria com a sociedade cresceu consideravelmente ao longo da existência do Projeto Manuelzão, sobretudo no âmbito dos Núcleos Manuelzão (anteriormente chamados Comitês Manuelzão) espalhados pela bacia. Esses Núcleos contam com a participação da sociedade civil e, também, de representantes do poder público e de usuários de água. Seu objetivo é discutir e promover atividades relacionadas a questões ambientais locais, podendo contar com a parceria e orientação do Projeto Manuelzão.
O Projeto também desenvolveu e vem desenvolvendo importantes atividades de pesquisa. Professores, estagiários e colaboradores trabalham juntos no Núcleo Transdisciplinar e Transinstitucional pela Revitalização da Bacia do Rio das Velhas – NuVelhas, agregando atividades de pesquisa de diversas áreas como o biomonitoramento, o geoprocessamento e a recuperação de matas ciliares. O Projeto também tem, em sua história, uma forte parceria com o curso de Comunicação Social da UFMG, o que resultou na publicação da Revista Manuelzão (antigo Jornal Manuelzão).
O coroamento do trabalho do Projeto aconteceu em 2003, com a Expedição Manuelzão desce o Rio das Velhas. Foram percorridos os 804 Km do Velhas, da nascente em Ouro Preto à foz, em Barra do Guaicuí, em 29 dias. Em cada parada, a Expedição foi recebida pelas comunidades locais, escolas e membros dos Núcleos Manuelzão. A descida do rio resultou na publicação do livro “Navegando o Rio das Velhas das Minas aos Gerais”, que apresenta, no primeiro volume, o diário de bordo da expedição, e, no segundo volume, uma enciclopédia sobre a bacia hidrográfica. Da expedição realizada em 2003, o Projeto Manuelzão também desenvolveu a proposta de revitalizar o rio das Velhas até o ano de 2010. A proposta, denominada Meta 2010: navegar, pescar e nadar no rio das Velhas em sua passagem pela região metropolitana de Belo Horizonte é, hoje, projeto estruturador do Governo do Estado de Minas Gerais.
Em 2005, o Projeto Manuelzão inaugurou uma nova agenda: a cultural. Em novembro daquele ano foi realizado, em Morro da Garça, o Festivelhas Manuelzão: arte e transformação, que contou com a participação de artistas vindos de várias regiões da bacia hidrográfica. O sucesso do Festivelhas repetiu-se em setembro de 2007, com a realização do Festivelhas Jequitibá: arte e cultura na capital mineira do folclore. Em 2009, o Festivelhas assumiu proporções maiores, tendo sido realizado em maio e junho em Ouro Preto, Santa Luzia, Curvelo, Barra do Guaicuí e Belo Horizonte como parte da programação da Expedição pelo Velhas 2009: encontros de um povo com sua bacia.
As reflexões e atividades do Projeto Manuelzão encontram-se registradas em publicações como os Cadernos Manuelzão e o livro Projeto Manuelzão: a história da mobilização que começou em torno de um rio.
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